Home Protein Tyrosine Kinase HER2 Inhibitor Mubritinib (TAK 165)

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Mubritinib (TAK 165) HER2 Inhibitor

Kat.-Nr.: S2216

Mubritinib (TAK-165) ist ein potenter Inhibitor von HER2/ErbB2 mit einer IC50 von 6 nM in BT-474-Zellen; diese Verbindung zeigt keine Aktivität gegenüber EGFR, FGFR, PDGFR, JAK1, Src und Blk in derselben Zelllinie.
Mubritinib (TAK 165) HER2 Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 468.47

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.94%
99.94

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 468.47 Formel

C25H23F3N4O2

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 366017-09-6 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles C1=CC(=CC=C1CCCCN2C=CN=N2)OCC3=COC(=N3)C=CC4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 13 mg/mL (27.74 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
HER2/ErbB2
(BT-474 cells)
6.0 nM
In vitro

Mubritinib (TAK 165) displays > 4000-fold selectivity over other tyrosine kinases, such as EGFR, FGFR, PDGFR, Jak1, Src and Blk. It even at low concentration of 0.1 μM significantly blocks HER2 phosphorylation, leading to the downregulation of PI3K-Akt and MAPK pathway in cell line BT474 with high level of HER2. This compound not only exhibits highly potent antiproliferative effect in ErbB2-overexpressing cancer cell line BT474 with an IC50 of 5 nM, but also displays marked antiproliferative effects in cell lines with HER2 expressed weakly with IC50 of 53 nM, 90 nM and 91 nM for LNCaP, LN-REC4 and T24, respectively. It displays no inhibitory activities against PC-3 cells with HER2 expressed very faintly with IC50 of 4.62 μM, as well as EGFR-overexpressing HT1376 and ACHN cell lines with IC50 of >25 μM.

Kinase-Assay
Inhibition der HER2/erbB2 Protein Tyrosine Kinase-Aktivität
BT-474-Zellen werden auf 24-Well-Platten ausgesät und über Nacht kultiviert. Mubritinib (TAK 165) wird dann in verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt. Nach 2 Stunden Inkubation werden die Zellen direkt in Natriumdodecylsulfat (SDS)-Probenpuffer (200 μL) geerntet. Aliquots, die gleiche Mengen an Gesamtzellextrakt enthalten, werden auf 7,5% bis 15% Gradienten-SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE) aufgetragen. Nach der Elektrophorese werden Proteine für die Western-Blot-Analyse unter Verwendung eines relevanten primären Antikörpers auf eine Polyvinylidenfluorid (PVDF)-Membran übertragen. Der Proteinnachweis erfolgt durch eine verstärkte chemilumineszente (ECL)-Nachweismethode. Das Ausmaß der Tyrosinphosphorylierung von HER2/erbB2 wird mit dem Lumino-Image-Analyser LAS-1000 plus gemessen. Die Konzentration dieser Verbindung, die die HER2/erbB2-Phosphorylierung um 50% (IC50) hemmt, wird aus einer Dosis-Wirkungs-Kurve berechnet, die mittels linearer Regression nach der Methode der kleinsten Quadrate mit der SAS-Software erstellt wurde.
In vivo

Mubritinib (TAK 165) significantly inhibits LN-REC4 xenograft with treatment/control tumor volume ratio of 26.5%. Although ineffective to inhibit the growth of UMUC-3 and ACHN cells in vitro (IC50s of 1.812 and >25 μM, respectively), oral administration of this compound (10 or 20 mg/kg per day) significantly inhibits the growth of UMUC-3 and ACHN xenografts with treatment/control tumor volume ratio of 22.9% and 26%, respectively, as compared with 20 mg/kg which is ineffective to UMUC-3 tumor growth.

Literatur

Anwendungen (Applications)

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot c-myc / p21 / p27 pERK / ERK / pAKT / AKT / p-STAT3 / STAT3 / pHER2 / HER2
S2216-WB2
27074819
Growth inhibition assay Cell viability
S2216-viability1
25407459

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT00034281 Completed
Breast Neoplasm|Pancreatic Neoplasm|Lung Neoplasm|Ovarian Neoplasm|Renal Neoplasm
Takeda
 June 2002 Phase 1