AMD3465 hexahydrobromide CXCR Antagonist

AMD3465 blockiert die Bindung von CXCL12 mit einer IC50 von 18 nM in SupT1-Zellen. AMD3465 hemmt die CXCL12-induzierte Kalziumsignalisierung in SupT1-Zellen mit einer IC50 von 17 nM und hemmt auch die MAPK-Phosphorylierung. AMD3465 konnte jedoch die durch die CCR5-Liganden RANTES, LD78β und MIP-1β in U87.CD4.CCR5-Zellen ausgelösten intrazellulären Kalziumflüsse nicht blockieren. AMD3465 unterdrückt die CXCL12-induzierte Chemotaxis menschlicher T-lymphatischer SupT1-Zellen und verhindert die Chemokin-induzierte Internalisierung von CXCR4 in U87.CD4-Zellen. Darüber hinaus erweist sich AMD3465 als wirksam gegen die X4-HIV-1-Stämme IIIB, NL4.3, RF und HE mit einer IC50 von 6-12 nM. AMD3465 unterdrückt die HIV-2-Stämme ROD und EHO mit einer IC50 von 12,3 nM. [1] AMD3465 hemmt die SDF-1α-Ligandenbindung mit einem K_i von 41,7 nM unter Verwendung der CCRF-CEM-Zelllinie. Die Hemmung der CXCR4-Signalwege durch AMD3465 wird durch die Hemmung des SDF-1α-stimulierten Kalziumflusses und der GTP-Bindung mit einer IC50 von 12,07 nM bzw. 10,38 nM demonstriert. Darüber hinaus ist AMD3465 in der Lage, die CXCR4-vermittelte physiologische Reaktion, die Zellchemotaxis, mit einer IC50 von 8,7 nM zu hemmen. Darüber hinaus hat AMD3465 keine hemmende Wirkung auf MIP1α, MCP-1, TARC, RANTES, MIP-3β oder IP10-vermittelte Kalziumflüsse, Liganden für CCR1, CCR2b, CCR4, CCR5, CCR7 bzw. CXCR3, oder LTB₄-Bindung an BLT1, was darauf hinweist, dass AMD3465 ein selektiver Inhibitor von CXCR4 gegenüber anderen Chemokinrezeptoren ist. In einer separaten Studie wird gezeigt, dass AMD3465 die SDF-1-vermittelte CXCR4-Internalisierung in Zellen, die GFP-verknüpftes CXCR4 exprimieren, hemmt und keine Rezeptorinternalisierung verursacht, wenn es allein mit den Zellen inkubiert wird. [2]

Die Pharmakokinetik von AMD3465 wird an Mäusen und Hunden untersucht. Die Absorption ist nach subkutaner Verabreichung schnell. AMD3465 wird biphasisch aus dem Hundeplasma eliminiert, mit einer terminalen Halbwertszeit von 1,56-4,63 h. AMD3465 zeigt nach subkutaner Verabreichung eine 100%ige Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Exposition gegenüber den intravenösen und subkutanen Dosen. AMD3465 verursacht Leukocytosis, wenn es subkutan bei Mäusen und Hunden verabreicht wird, wobei die maximale Mobilisierung zwischen 0,5 h und 1,5 h nach subkutaner Dosierung bei Mäusen auftritt und die maximale Plasmakonzentration der Verbindung der Spitzenmobilisierung bei Hunden vorausgeht, was darauf hindeutet, dass AMD3465 das Potenzial hat, hämatopoetische Stammzellen zu mobilisieren. [2] AMD3465 hebt die Bildung von Typ-2-Granulomen und die Eosinophilmobilisierung bei Dosen von 6 und 30 mg/kg auf. Eine AMD3465-Behandlung könnte eine ~90%ige Reduzierung der CXCR4-Transkriptspiegel in Lungen mit Typ-2-Läsionen verursachen. [3]