Samuraciclib (ICEC0942) hydrochloride CDK Inhibitor

Eine Vielzahl von Krebsarten reagiert empfindlich auf die CDK7-Hemmung durch ICEC0942 mit GI50-Werten zwischen 0,2 und 0,3 µM. ICEC0942 hemmt die PolII-, CDK1-, CDK2- und RB (Retinoblastom)-Phosphorylierung in der MCF7-Brustkrebszelllinie auf zeit- und dosisabhängige Weise. ICEC0942 hemmt die Phosphorylierung von CDK7-Substraten und fördert den Zellzyklusarrest und die Apoptose[1].

In Xenotransplantaten von Brust- und Darmkrebs hat ICEC0942 erhebliche Antitumorwirkungen. Für die Pharmakokinetik werden männliche CD1-Mäuse intravenös (IV), subkutan (SC) oder per Magensonde (PO) mit 10 mg/kg ICEC0942 behandelt. Im Plasma sinken die ICEC0942-Spiegel bi-phasisch ab, was auf eine schnelle Verteilung in die Gewebe hinweist. Nach IV-Verabreichung von 10 mg/kg ICEC0942 an männliche CD1-Mäuse wird Cl(Plasma) mit 78 ml.min/kg berechnet. Das Blut/Plasma-Verhältnis (Bl/Pl) beträgt 1,81. ICEC0942 hat eine Halbwertszeit von 1,9 Stunden, eine moderate Halbwertszeit in dieser Spezies. Nur ein kleiner Teil (13,5%) von ICEC0942 wird nach 2 und 4 Stunden nach einer einzelnen PO-Verabreichung (100 mg/kg) metabolisiert. Beim Vergleich der Exposition (AUCt) nach einfacher PO- und IV-Verabreichung bei 10 mg/kg wird die orale Bioverfügbarkeit (F%) auf 30% berechnet. Der Median-T_max für die PO-Verabreichung beträgt 2 Stunden und wird durch eine Erhöhung der Dosis nicht beeinflusst. Über diesen Dosisbereich ist Cmax linear mit der Dosis assoziiert, ebenso wie die gesamte Exposition über die Zeit (AUCt). Bei tumortragenden Mäusen gibt es eine merkliche Akkumulation von ICEC0942 in den Tumoren 6 Stunden nach der Verabreichung. Die ICEC0942-Spiegel in den Tumoren hinken den Plasmaspiegeln hinterher[1].