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Dinaciclib (SCH 727965) CDK Inhibitor

Kat.-Nr.S2768

Dinaciclib ist ein neuartiger und potenter CDK-Inhibitor für CDK2, CDK5, CDK1 und CDK9 mit einem IC50 von 1 nM, 1 nM, 3 nM und 4 nM in zellfreien Assays. Es blockiert auch den Einbau von Thymidin (dThd) in die DNA. Dinaciclib induziert Apoptose durch die Aktivierung von Caspase 8 und 9. Phase 3.
Dinaciclib (SCH 727965) CDK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 396.49

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Charge: Reinheit: 99.99%
99.99

Produkte, die oft zusammen verwendet werden mit Dinaciclib (SCH 727965)

MK-2206 Dihydrochloride

It and MK-2206 2HCl combination use dramatically blocks tumor growth and markedly reduces the number of metastatic lesions in the orthotopic Panc265/Panc253 models.

SCH772984

It and SCH772984 combination use results in a more significant reduction in tumor growth than either treatment alone in mice.

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
CA46 Apoptosis Assay 100 nM 24 h induces cell cycle arrest 25289887
Kasumi-1 Apoptosis Assay 100 nM 24 h induces cell cycle arrest 25289887
U937 Function Assay 2/5/10 nM 3 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
8226 Function Assay 2/5/10 nM 4 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
H929 Function Assay 2/5/10 nM 4 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
K562 Function Assay 1.5/3/8 nM 6 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
BaF3/Bcr-abl Function Assay 1.5/3/8 nM 6 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
U937  Function Assay 2/10 nM 3 h blocks induction of XBP-1s and downstream targets 24362465
1205Lu Growth Inhibition Assay 10/30 nM 72 h inhibits cell growth and survival 23527225
WM1366 Growth Inhibition Assay 10/30 nM 72 h inhibits cell growth and survival 23527225
RD Growth Inhibition Assay IC50=8.2 nM 22315240
Rh41 Growth Inhibition Assay IC50=10.5 nM 22315240
Rh18 Growth Inhibition Assay IC50=10.5 nM 22315240
Rh30 Growth Inhibition Assay IC50=9 nM 22315240
BT-12 Growth Inhibition Assay IC50=8.5 nM 22315240
CHLA-266 Growth Inhibition Assay IC50=7.3 nM 22315240
TC-71 Growth Inhibition Assay IC50=3.9 nM 22315240
CHLA-9 Growth Inhibition Assay IC50=8 nM 22315240
CHLA-10 Growth Inhibition Assay IC50=6.3 nM 22315240
CHLA-258 Growth Inhibition Assay IC50=9.9 nM 22315240
GBM2 Growth Inhibition Assay IC50=6.5 nM 22315240
NB-1643 Growth Inhibition Assay IC50=3.3 nM 22315240
NB-EBc1 Growth Inhibition Assay IC50=7 nM 22315240
CHLA-90 Growth Inhibition Assay IC50=7.5 nM 22315240
CHLA-136 Growth Inhibition Assay IC50=9.8 nM 22315240
NALM-6 Growth Inhibition Assay IC50=4.6 nM 22315240
COG-LL-317 Growth Inhibition Assay IC50=6.5 nM 22315240
RS4;11 Growth Inhibition Assay IC50=5.1 nM 22315240
MOLT-4 Growth Inhibition Assay IC50=9.3 nM 22315240
CCRF-CEM Growth Inhibition Assay IC50=5.6 nM 22315240
Kasumi-1 Growth Inhibition Assay IC50=4.5 nM 22315240
Karpas-299 Growth Inhibition Assay IC50=3.9 nM 22315240
Ramos-RA1 Growth Inhibition Assay IC50=7.9 nM 22315240
MIAPaCa-2 Growth Inhibition Assay 72 h GI50=10 nM 21768779
Pa20C  Growth Inhibition Assay 72 h GI50=20 nM 21768779
ML-1 Apoptosis Assay 1-1000 nM 4 h induces apoptosis slightly 21768777
Cytotoxicity assay MDA-MB-436 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay NCI-H929 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay MDA-MB-231 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay SK-ES-1 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay A673 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay SK-BR-3 72 hrs IC50 = 0.005 μM 23600925
Cytotoxicity assay MNNG-HOS 72 hrs IC50 = 0.0055 μM 23600925
Cytotoxicity assay SK-UT-1 72 hrs IC50 = 0.006 μM 23600925
Cytotoxicity assay U266 72 hrs IC50 = 0.006 μM 23600925
Cytotoxicity assay RPMI18226 72 hrs IC50 = 0.009 μM 23600925
Cytotoxicity assay SW872 72 hrs IC50 = 0.0095 μM 23600925
Cytotoxicity assay T47D 72 hrs IC50 = 0.01 μM 23600925
Apoptosis assay A673 24 hrs EC50 = 0.011 μM 23600925
Cytotoxicity assay MCF7 72 hrs IC50 = 0.02 μM 23600925
Function assay Sf9 IC50 = 0.072 μM 26741853
Function assay sf9 IC50 = 0.002 μM 26851505
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.003 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.003 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.004 μM 27171036
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.004 μM 27171036
Function assay Sf9 10 uM IC50 = 0.004 μM 29329658
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 29853338
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.001 μM 29853338
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.003 μM 29853338
Function assay Sf9 1 hr IC50 = 0.004 μM 29853338
Antiproliferative assay MOLM13 72 hrs GI50 = 0.0033 μM 30253346
Antiproliferative assay MEC1 72 hrs GI50 = 0.0036 μM 30253346
Antiproliferative assay MOLM14 72 hrs GI50 = 0.0045 μM 30253346
Antiproliferative assay COLO205 72 hrs GI50 = 0.0068 μM 30253346
Antiproliferative assay HL60 72 hrs GI50 = 0.008 μM 30253346
Antiproliferative assay Ramos 72 hrs GI50 = 0.0086 μM 30253346
Antiproliferative assay GISTT1 72 hrs GI50 = 0.0088 μM 30253346
Antiproliferative assay U937 72 hrs GI50 = 0.01 μM 30253346
Antiproliferative assay A431 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay SKM1 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay MEC2 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay A375 72 hrs GI50 = 0.011 μM 30253346
Antiproliferative assay OCI-AML3 72 hrs GI50 = 0.013 μM 30253346
Antiproliferative assay BE(2)-M17 72 hrs GI50 = 0.021 μM 30253346
Antiproliferative assay CHO 72 hrs GI50 = 0.16 μM 30253346
Function assay NCI-H929 0.005 uM 24 hrs Inhibition of CDK2-mediated Rb phosphorylation at Ser 807/811 in human NCI-H929 cells at 0.005 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 23600925
Function assay A673 0.05 uM 24 hrs Inhibition of CDK2-mediated Rb phosphorylation at Ser 807/811 in human A673 cells at 0.05 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 23600925
Apoptosis assay MEC1 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MEC1 cells assessed as decrease in MCL-1 level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay HL60 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HL60 cells assessed as decrease in MCL-1 level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay MV4-11 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MV4-11 cells assessed as decrease in c-MYC level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay MEC1 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MEC1 cells assessed as decrease in c-MYC level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay MV4-11 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human MV4-11 cells assessed as decrease in MCL-1 level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Apoptosis assay HL60 0.01 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HL60 cells assessed as decrease in c-MYC level at 0.01 uM after 24 hrs by immunoblotting analysis 30253346
Cytotoxicity assay U2OS 96 hrs IC50 = 0.006 μM ChEMBL
Function assay U2OS 1 hr IC50 = 0.007 μM ChEMBL
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 396.49 Formel

C21H28N6O2

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 779353-01-4 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme SCH727965, PS-095760 Smiles CCC1=C2N=C(C=C(N2N=C1)NCC3=C[N+](=CC=C3)[O-])N4CCCCC4CCO

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 79 mg/mL (199.24 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 35 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Targets/IC50/Ki
CDK2
(Cell-free assay)
1 nM
CDK5
(Cell-free assay)
1 nM
CDK1
(Cell-free assay)
3 nM
CDK9
(Cell-free assay)
4 nM
In vitro

Dinaciclib ist auch ein potenter DNA-Replikationshemmer, der die dThd-DNA-Inkorporation in A2780-Zellen mit einer IC50 von 4 nM blockiert. Diese Verbindung unterdrückt die Phosphorylierung von Rb an Ser 807/811 bei Konzentrationen >6,25 nM stark, was mit der Beobachtung übereinstimmt, dass 4 nM Konzentrationen für eine 50%ige Hemmung der dThd-DNA-Inkorporation im selben Zellmodell erforderlich sind. Eine signifikante, vollständige Unterdrückung der Rb-Phosphorylierung korreliert mit dem Einsetzen der Apoptose, wie durch das Auftreten des p85 PARP-Spaltprodukts in Zellen angezeigt wird, die >6,25 nM dieser Chemikalie ausgesetzt waren. Sie ist wirksam gegen ein breites Spektrum menschlicher Tumorzelllinien. Die Zugabe dieser Verbindung während der Exposition unterdrückt auch die Akkumulation von γ-H2AX dosisabhängig. Sie hemmt die Proliferation von Melanomzellen und treibt Melanomzellen in massive Apoptose. Diese Chemikalie induziert die Apoptose mehrerer Osteosarkom-Zelllinien, einschließlich derer, die gegen Doxorubicin resistent sind. Sie schwächt die Phosphorylierung von RNAP II an Serin 2 und die Phosphorylierung des CDK-Inhibitors p27Kip1 an Threonin 187 ab. Reduktionen der Phosphorylierungsaktivität treten bei 12–40 nM dieser Verbindung auf (4 bis 16 Stunden nach Zugabe). Sie reduziert auch die Phosphorylierung von Rb an Serin 807/811. Diese Chemikalie induziert die Apoptose von Mock- und p53-depletierten U2OS-Zellen in ähnlichem Ausmaß.

Kinase-Assay
Cyclin/CDK Kinase-Assay
Rekombinante Cyclin/CDK-Holoenzyme werden aus Sf9-Zellen gereinigt, die zur Produktion von Baculoviren konstruiert wurden, die ein spezifisches Cyclin oder CDK exprimieren. Cyclin/CDK-Komplexe werden typischerweise auf eine Endkonzentration von 50 μg/mL in einem Kinase-Reaktionspuffer verdünnt, der 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT und 0,1 mM Natriumorthovanadat enthält. Für jede Kinase-Reaktion werden 1 μg Enzym und 20 μL einer 2-μM Substratlösung (ein biotinyliertes Peptid, das von Histon H1 abgeleitet ist) gemischt und mit 10 μL der verdünnten Verbindung kombiniert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μL 2 μM ATP und 0,1 μCi 33P-ATP gestartet. Kinase-Reaktionen werden 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und durch Zugabe von 0,1 % Triton X-100, 1 mM ATP, 5 mM EDTA und 5 mg/mL Streptavidin-beschichteten SPA-Beads gestoppt. SPA-Beads werden mit einer 96-Well GF/B-Filterplatte und einem Filtermate Universal Harvester eingefangen. Die Beads werden zweimal mit 2 M NaCl und zweimal mit 2 M NaCl, das 1 % Phosphorsäure enthält, gewaschen. Das Signal wird dann mit einem TopCount 96-Well Flüssigszintillationszähler gemessen.
In vivo

Die i.p.-Verabreichung von Dinaciclib in Dosen von 8, 16, 32 und 48 mg/kg täglich über 10 Tage führt zu einer Tumorhemmung von 70 %, 70 %, 89 % bzw. 96 %. Die MED (minimale effektive Dosis) dieser Verbindung scheint <8 mg/kg zu betragen. Sie wird gut vertragen, und der maximale Körpergewichtsverlust in der höchsten Dosierungsgruppe beträgt 5 %. Diese Chemikalie besitzt dosisabhängige Antitumoraktivität in vivo, und eine nahezu vollständige Hemmung des Tumorwachstums tritt bei einer Dosis unterhalb der MTD (maximal tolerierten Dosis) auf. Sie hat eine kurze Plasmahalbwertszeit bei Mäusen.

Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21490307/

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot Mcl-1 / Bcl-2 / Bcl-xl / Bax / Bak / PUMA / Noxa Cleaved PARP / c-Myc Survivin RNAP II (P-Ser2/P-Ser5)
S2768-WB1
28714472
Growth inhibition assay Cell viability Cell viability
S2768-viability1
27378523
Immunofluorescence cyclin B1 / α-tubulin / Aurora A OCT4
S2768-IF1
28207834

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT03484520 Terminated
Cancer - Acute Myeloid Leukemia
AbbVie|Merck Sharp & Dohme LLC
 July 23 2018 Phase 1
NCT01434316 Active not recruiting
Advanced Malignant Solid Neoplasm
National Cancer Institute (NCI)
 November 1 2011 Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
I want to know how to reconstitute it for in vivo studies?

Antwort:
It can be dissolved in 2% DMSO/30% PEG 300/ddH2O at 10 mg/ml as a clear solution for injection. And this compound in 15% Captisol at 8 mg/ml is a suspension for oral administration.