LY3214996 (Temuterkib) ERK1/2 Inhibitor

Temuterkib (LY3214996) besitzt ein optimales Gleichgewicht aus Potenz (hERK1 IC50 5 nM, hERK2 IC50 5 nM, pRSK IC50 0,43 µM) und Löslichkeit[2]. In einem unvoreingenommenen Tumorzellpanel-Sensitivitätsprofiling zur Hemmung der Zellproliferation sind Tumorzellen mit MAPK-Signalweg-Alterationen, einschließlich BRAF-, NRAS- oder KRAS-Mutationen, im Allgemeinen empfindlich gegenüber dieser Verbindung[1].

In Tumor-Xenograft-Modellen hemmt Temuterkib (LY3214996) den PD-Biomarker Phospho-p90RSK1 in Tumoren, und die PD-Effekte korrelieren mit der Exposition gegenüber der Verbindung und den Antitumoraktivitäten. Es zeigt eine ähnliche oder überlegene Antitumoraktivität im Vergleich zu anderen publizierten ERK-Inhibitoren in BRAF- oder RAS-mutierten Zelllinien und Xenograft-Modellen. Die orale Verabreichung dieser Verbindung als Einzelwirkstoff hemmt signifikant das Tumorwachstum in vivo und wird in BRAF- oder NRAS-mutierten Melanomen, BRAF- oder KRAS-mutierten kolorektalen, Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs-Xenografts oder PDX-Modellen gut vertragen. Darüber hinaus besitzt es Antitumoraktivität in einem A375-Melanom-Xenograft-Modell aufgrund der MAPK-Reaktivierung und könnte Potenzial für die Behandlung von Melanompatienten haben, die auf BRAF-Therapien nicht angesprochen haben. Noch wichtiger ist, dass es in präklinischen Modellen, insbesondere in KRAS-mutierten Modellen, mit Prüfpräparaten und zugelassenen Wirkstoffen kombiniert werden kann. Die Kombinationstherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor wird gut vertragen und führt zu einer potenten Tumorwachstumshemmung oder Regression in mehreren In-vivo-Krebsmodellen, einschließlich KRAS-mutierten kolorektalen und nicht-kleinzelligen Lungenkrebsarten[1].

Diese Verbindung besitzt gute PK-Eigenschaften (Hund, AUCoral 23800 nM*h, CL 12,1 ml/min/kg, Bioverfügbarkeit 75,4 %), IVTI (TED50 =16 mg/kg pRSK1) und zeigt eine signifikante In-vivo-Wirksamkeit in mehreren menschlichen Krebs-Xenograft-Modellen[2].