XL888 HSP Inhibitor

XL888 induziert die HER2-Degradation in NCI-N87-Zellen mit einer IC50 von 56 nM. Diese Verbindung hemmt die Proliferation von HER2-überexprimierten NCI-N87, HER2-überexprimierten BT-474, HER2-überexprimierten MDA-MB-453, MET-mutierten MKN45, B-Raf-mutierten Colo-205, B-Raf-mutierten SK-MEL-28, EGFR-mutierten HN5, EGFR-mutierten NCI-H1975, PI3K-mutierten MCF7 und K-Ras-mutierten A549 mit einer IC50 von 21,8, 0,1, 16,0, 45,5, 11,6, 0,3, 5,5, 0,7, 4,1 und 4,3 nM. [1] Die wachstumshemmenden Effekte dieser Verbindung sind mit der Induktion eines G₁-Phasen-Zellzyklusarrests (WM164, M229, M229R, M249, M249R, 1205Lu und WM39 Zelllinien) oder eines G₂-M-Phasen-Zellzyklusarrests (WM164R, 1205LuR und RPMI 7951 Zelllinien) verbunden. Diese Chemikalie (300 nmol) induziert hohe Apoptoseraten (> 66 %) und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials (TMRM) in diesen Zelllinien. Die zytotoxischen Effekte dieser Verbindung sind dauerhaft, ohne Anzeichen einer Koloniebildung in keiner der Zelllinien, selbst nach Kultivierung von bis zu 4 Wochen. Die Behandlung mit dieser Chemikalie (300 nM) führt zu robusten zeitabhängigen Erhöhungen der Expression von HSP70 Isoform 1. Diese Verbindung (48 Stunden, 300 nM) Behandlung erhöht die Expression von BIM-EL, BIM-L und BIM-S in den Zelllinien M229R, 1205LuR, RPMI7951 und WM39, induziert die Expression von BIM-L und BIM-S in der WM164R-Zelllinie und BIM-EL in der M249R-Zelllinie. [2]

XL888 (100 mg/kg) induziert signifikant die Regression oder Wachstumshemmung (50 %) von etablierten M229R- und 1205LuR-Xenografts in SCID-Mäusen. 15 Tage Behandlung mit dieser Verbindung zeigen eine robuste (8,6-fache) Zunahme der intratumoralen HSP70-Expression im Vergleich zu Kontrollen. Diese Verbindungsbehandlung wird als proapoptotisch in vivo festgestellt und führt zu einer erhöhten TUNEL-Färbung in M229R-Xenografts, verbunden mit einer erhöhten Expression von BIM und einer verringerten Expression von Mcl-1. [2]