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Pimasertib (AS-703026) MEK Inhibitor

Kat.-Nr.S1475

Pimasertib (AS-703026, MSC1936369B, SAR 245509) ist ein hochselektiver, potenter, ATP-nicht-kompetitiver allosterischer Inhibitor von MEK1/2 mit einem IC50 von 5 nM-2 μM in MM-Zelllinien. Phase 2.

Pimasertib (AS-703026) MEK Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 431.20

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.93%

99.93

Verwandte Ziele	ERK p38 MAPK Raf JNK Ras KRas S6 Kinase MAP4K TAK1 Mixed Lineage Kinase
Weitere MEK Inhibitoren	PD0325901 (Mirdametinib) U0126-EtOH PD 98059 PD184352 (CI-1040) BIX 02189 Refametinib (RDEA119) TAK-733 AZD8330 SL-327 BIX 02188

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien	Assay-Typ	Konzentration	Inkubationszeit	Formulierung	Aktivitätsbeschreibung	PMID
human COLO205 cells	Function assay				Inhibition of MEK1 in human COLO205 cells, IC50=0.00181 μM
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht	431.20	Formel	C₁₅H₁₅FIN₃O₃	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	1236699-92-5	SDF herunterladen		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	MSC1936369B, SAR 245509			Smiles	C1=CC(=C(C=C1I)F)NC2=C(C=CN=C2)C(=O)NCC(CO)O

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 86 mg/mL (199.44 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 86 mg/mL (199.44 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 86 mg/mL (199.44 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 1 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 86 mg/mL (199.44 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

DMSO : 86 mg/mL (199.44 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	4.300mg/ml (9.97mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 86 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	0.250mg/ml (0.58mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	4.300mg/ml (9.97mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 86 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	0.550mg/ml (1.28mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 11 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale	A novel, highly selective and potent allosteric inhibitor of MEK1/2.
Targets/IC₅₀/Ki	MEK1/2 (MM cell line) (Cell-free assay) 5 nM-2 μM
In vitro	AS703026 ist ein neuartiger, selektiver, oral bioverfügbarer MEK1/2-Inhibitor, der an die charakteristische allosterische MEK-Bindungsstelle bindet und daher eine exquisite Kinase-Selektivität aufweist. AS703026 hemmt das Wachstum und Überleben menschlicher Multiples Myelom (MM)-Zellen, einschließlich U266 und INA-6, mit IC50-Werten von 5 nM bzw. 11 nM. Ein solcher Hemmeffekt von AS703026 wird durch einen G0-G1-Zellzyklusarrest vermittelt und geht mit einer reduzierten Expression des MAF-Onkogens einher. AS703026 induziert ferner die Apoptose über Caspase-3- und PARP-Spaltung in MM-Zellen, sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit von Knochenmark-Stromazellen (BMSCs). AS703026 könnte eine wirksame Therapie bei Darmkrebs sein, der durch eine K-Ras-Mutation verursacht wird. AS703026 (10 μM) hemmt effektiv den ERK-Signalweg, die Proliferation und die Transformation in menschlichen DLD-1-Darmkrebszellen, die ein mutiertes K-Ras-Allel (D-MUT) tragen.
Kinase-Assay	MEK1-Enzymassays
Kinase-Assay	AS703026 wird in 2,5% DMSO gelöst. Aktivierte diphosphorylierte MEK (pp-MEK)-Assays enthielten 40 μM ³³P-γATP (_AppK_m 8,5 μM), 0,5 nM human-aktiviertes MEK1 oder MEK2, 1 μM Kinase-inaktives ERK2 (_AppK_m 0,73 μM). Alle Assays wurden in einem Puffer durchgeführt, der 20 mM HEPES (pH 7,2), 5 mM 2-Mercaptoethanol, 0,15 mg/mL BSA und 10 mM MgCl₂ enthielt. Die Endkonzentration von ³³P-ATP betrug 0,02 μCi/μL für alle Assays. pp-MEK-Kinase-Reaktionen wurden nach 40 min gestoppt, indem 30 μL der Reaktionsmischung auf Durapore 0,45-μm-Filterplatten mit 12,5% TCA überführt wurden. Filter wurden getrocknet und mit Flüssigszintillator auf einem TopCount ausgelesen. Konzentrations-Wirkungsdaten wurden zur Bestimmung des IC50 analysiert. 0,2 nM rekombinantes humanes MEK1 oder MEK2 wurde 40 Minuten lang mit Vehikel oder mit AS703026 in Reaktionspuffer vorinkubiert, um den IC50 von anfänglich unphosphoryliertem MEK (u-MEK) zu bestimmen. Die Phosphorylierung/Aktivierung wurde durch Zugabe einer Endkonzentration von 20 nM B-Raf^V600E und 30 μM ATP für 10 Minuten eingeleitet. Die B-Raf-Aktivität wurde dann durch Zugabe des B-Raf-Inhibitors SB590885 (Endkonzentration 100 nM) gelöscht, und die MEK-Kinase-Aktivität wurde durch Zugabe von 1 μM KD-ERK2 und 0,02 μCi/μL ³³P-ATP in Reaktionspuffer bestimmt. Die Kinase-Reaktionen wurden nach 90 Minuten gestoppt, indem 30 μL der Reaktionsmischung auf eine Durapore-Filterplatte überführt und wie oben ausgelesen wurden.
In vivo	AS703026 (15 und 30 mg/kg) hemmt signifikant das Tumorwachstum in einem humanen Plasmozytom-Xenograftmodell von H929 MM-Zellen. Dies korreliert mit einer herunterregulierten pERK1/2, induzierter PARP-Spaltung und verringerten Mikrogefäßen. AS703026 (10 mg/kg) hemmt das Tumorwachstum und verringert den p-ERK-Spiegel in einem Xenograft-Mausmodell eines humanen K-Ras-mutierten (D-MUT) kolorektalen Tumors deutlich.
Literatur	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331454/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21118963/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21245089/

Anwendungen

Methoden	Biomarker	Bilder	PMID
Western blot	p-ERK / ERK		27102436
Growth inhibition assay	Cell viability		26381508

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT01985191	Completed	Neoplasm Malignant	Sanofi\|Merck KGaA Darmstadt Germany	November 2013	Phase 1
NCT01713036	Completed	Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors	Merck KGaA Darmstadt Germany	November 30 2012	Phase 1
NCT01668017	Terminated	Advanced Solid Tumors\|Hepatocellular Carcinoma	Merck KGaA Darmstadt Germany\|Merck Serono Co. Ltd. Japan	September 30 2012	Phase 1
NCT01378377	Terminated	Advanced Solid Tumor	EMD Serono	May 27 2011	Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Wenn Sie weitere Fragen haben, hinterlassen Sie bitte eine Nachricht.

product.CellLines}	product.AssayType}	product.Concentration}	product.IncubationTime}	product.Formulation}	product.ActivityDescription}	PMID

Verdünnungsrechner

Berechnen Sie die erforderliche Verdünnung zur Herstellung einer Stammlösung. Der Selleck-Verdünnungsrechner basiert auf der folgenden Gleichung:

Konzentration _(Start) x Volumen _(Start) = Konzentration _(Ende) x Volumen _(Ende)

Diese Gleichung wird üblicherweise abgekürzt als: C1V1 = C2V2 ( Eingabe Ausgabe )

*Verwenden Sie bei der Herstellung von Stammlösungen immer das chargenspezifische Molekulargewicht des Produkts, das auf dem Etikett des Vials und im MSDS / COA (online verfügbar) angegeben ist.

Die Gleichung des Seriellen Verdünnungsrechners

Serielle Verdünnungen

Konzentration (Start):

Verdünnungsfaktoren:

Berechnetes Ergebnis

C1=C0/X	C1:		LOG(C1):
C2=C1/X	C2:		LOG(C2):
C3=C2/X	C3:		LOG(C3):
C4=C3/X	C4:		LOG(C4):
C5=C4/X	C5:		LOG(C5):
C6=C5/X	C6:		LOG(C6):
C7=C6/X	C7:		LOG(C7):
C8=C7/X	C8:		LOG(C8):