Name: Semagacestat (LY450139)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S1594
Rating: 5 (22 reviews)

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.96%

99.96

Verwandte Ziele	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease DPP Tyrosinase HIV Protease Serine Protease
Weitere Secretase Inhibitoren	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Nirogacestat (PF-03084014) Dibenzazepine (YO-01027) Avagacestat (BMS-708163) MK-0752 MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien	Assay-Typ	Aktivitätsbeschreibung
CHO cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase in CHO cells assessed expressing APPSw assessed as inhibition of amyloid beta(1 to x) secretion after overnight incubation by ELISA, ED50=0.015 μM
human SH-SY5Y cells	Function assay	Inhibition of gamma secretase-mediated amyloid beta (1 to 40) production in human SH-SY5Y cells, IC50=0.038 μM
African green monkey CV1 cells	Function assay	Inhibition of gamma-secretase expressed in african green monkey CV1 cells coexpressing Gal4 DNA-binding/transactivation domain assessed as inhibition of notch processing by luciferase reporter assay, IC50=0.31623 μM
Klicken Sie hier, um weitere experimentelle Daten zu Zelllinien anzuzeigen

Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht	361.44	Formel	C₁₉H₂₇N₃O₄	Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)	3 Jahre-20°CPulver
CAS-Nr.	425386-60-3	SDF herunterladen		Lagerung von Stammlösungen	1 Jahr-80°Cin Lösungsmittel 1 Monat-20°Cin Lösungsmittel
Synonyme	N/A			Smiles	CC(C)C(C(=O)NC(C)C(=O)NC1C2=CC=CC=C2CCN(C1=O)C)O

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 73 mg/mL (201.96 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 41 mg/mL

Water : Insoluble

DMSO : 72 mg/mL (199.2 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Ethanol : 43 mg/mL

Water : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse	Konzentration	Volumen	Molekulargewicht
=	×	×

Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo Charge:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	0.5% methylcellulose Von Selleck Labs validiert. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, kontaktieren Sie unser Verkaufsteam für kundenspezifische Tests.	10.000mg/ml (27.67mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

Dosierung: mg/kg Durchschnittsgewicht der Tiere: g Dosiervolumen pro Tier:μL Anzahl der Tiere:

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH₂O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale	The best characterized γ-secretase inhibitor that has reached the clinic.
Targets/IC₅₀/Ki	Aβ42 (H4 human glioma cells) 10.9 nM Aβ38 (H4 human glioma cells) 12.0 nM Aβ40 (H4 human glioma cells) 12.1 nM Notch (H4 human glioma cells) 14.1 nM
In vitro	Semagacestat (LY450139) reduziert die Sekretion von Aβ42, Aβ40 und Aβ38 aus humanen H4-Gliomzellen, die stabil humanes Wildtyp-APP überexprimieren, in das Kulturmedium, mit IC50 von 10,9 nM, 12,1 nM bzw. 12,0 nM, ohne die Zellviabilität zu beeinflussen. Es erhöht auch β-CTF in Zelllysaten mit einem EC_max von 16,0 nM, und die Erhöhung kann bei hohen Konzentrationen unerwartet abgeschwächt werden. Diese Verbindung hemmt die Notch-Signalgebung mit einer IC50 von 14,1 nM und zeigt eine minimale Notch-sparende Selektivität mit Notch IC50/Aβ42 IC50 von nur 1,3. Es verursacht eine konzentrationsabhängige Abnahme von Aβ40, das mit einer IC50 von 111 nM aus murinen CTX, die endogenes murines APP exprimieren, in das Medium sezerniert wird, aber die murine Aβ42-Bildung in CTX ist etwa 12-mal geringer als Aβ40, was mit Daten für Neuronen von Wildtyp-Mäusen übereinstimmt.
Kinase-Assay	Zellulärer APP-Verarbeitungsassay und Notch-Signalgebungsassay
Kinase-Assay	Humane H4-Gliomzellen, die stabil humanes Wildtyp-APP695 überexprimieren, werden 24 Stunden lang mit Semagacestat (LY450139) in verschiedenen Konzentrationen behandelt. Die Spiegel von Aβ42, Aβ40 und Aβ38 in den Medien werden mit separaten ELISA-Kits gemessen. Der Expressionsvektor der konstitutiv aktiven Form von Notch (NotchΔE), der die Basen 1-60 und 5193-6657 der humanen Notch1-Kodierungsregion (NM_017617) kodiert, wird in einen pcDNA3.1-Vektor mit einer Sequenzmodifikation von Maus zu Mensch konstruiert. Die Notch-Signalaktivität wird mit dem Cignal RBP-Jk Reporter Assay Kit bewertet. RBP-Jk-Protein [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] ist ein Transkriptionsfaktor, der mit der durch γ-Secretase produzierten intrazellulären Notch-Domäne aktiviert wird. H4-Zellen werden transient mit dem humanen NotchΔE-Expressionsvektor und dem RBP-Jk-responsiven Luciferase-Konstrukt unter Verwendung von Lipofectamine 2000 transfiziert und dann 16 Stunden lang verschiedenen Konzentrationen dieser Verbindung ausgesetzt. Die Notch-Signalgebung wird basierend auf der Luciferase-Aktivität im Zelllysat unter Verwendung des Dual-Glo Luciferase Assay System gemessen.
In vivo	Die orale Verabreichung von Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) an 5,5 Monate alte APP-transgene Tg2576-Mäuse verbessert signifikant Gedächtnisdefizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis unter Verwendung des Y-Labyrinth-Tests, was nach 8 Tagen subchronischer Dosierung verschwindet. Es senkt die hippokampalen Spiegel von Aβ42 und Aβ40 bei 10 mg/kg (22-23 % Reduktion) und 30 mg/kg (36-41 % Reduktion) und erhöht β-CTF bei 0,3-10 mg/kg dosisabhängig ohne Hemmung der Verarbeitung anderer γ-Secretase-Substrate wie Notch, N-Cadherin oder EphA4 im Gehirn, beeinträchtigt jedoch die normale Kognition bei Wildtyp-Mäusen und 3 Monate alten Tg2576-Mäusen, wobei es die kognitiven Defizite im Y-Labyrinth-Test nicht wiederherstellen kann.
Literatur	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer	Rekrutierung	Erkrankungen	Sponsor/Kooperationspartner	Startdatum	Phasen
NCT01035138	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	December 2009	Phase 3
NCT00762411	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	September 2008	Phase 3
NCT00594568	Completed	Alzheimer''s Disease	Eli Lilly and Company	March 2008	Phase 3
NCT00765115	Completed	Alzheimer Disease	Eli Lilly and Company	July 2006	Phase 1

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

Wenn Sie weitere Fragen haben, hinterlassen Sie bitte eine Nachricht.

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Semagacestat (LY450139) Secretase Inhibitor

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 361.44