CC-90003 ERK Inhibitor

In biochemischen, zellulären und massenspektrometrischen Assays von 347 Kinasen wurde festgestellt, dass CC-90003 die Kinaseaktivitäten von ERK1 und ERK2 mit IC50-Werten im Bereich von 10 bis 20 nmol/L stark hemmt und eine gute Kinase-Selektivität aufweist. In einem biochemischen 258-Kinase-Assay-Panel wurden eine signifikante Hemmung von 213 Kinasen (<50 % Hemmung), eine moderate Hemmung von 28 Kinasen (50 %–80 % Hemmung) und eine >80 % Hemmung von 17 Kinasen durch diese Verbindung festgestellt. In einem ActivX-Zellkinasescreening unter Verwendung der A375 BRAF V600E-mutanten Melanomzelllinie wurden nur 5 von 194 Kinasen (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 und FAK) bei 1 mmol/L dieser Chemikalie um >80 % gehemmt. Bei der gleichen Konzentration wurde in einem Cerep-Panel von 40 Nicht-Kinase-Enzymen und -Rezeptoren keine signifikante Hemmung (<14 %) gefunden. Durch unsere iterativen Analysen wurden zusätzlich zu ERK1/2 nur 3 Kinasen in Zellen bei biologisch relevanten Konzentrationen gehemmt: KDR, FLT3 und PDGFRa. Tumore mit BRAF-Mutationen waren besonders empfindlich gegenüber dieser Verbindung. In vielen, aber nicht allen Fällen hatte sie zytotoxische Wirkungen in KRAS-mutierten PDAC-, Lungenkrebs- und Darmkrebszelllinien. Sie hemmt die Proliferation normaler Lungenfibroblasten oder bronchialer Epithelzellen nicht signifikant[1].

In In-vivo-Studien an einem HCT-116-Xenograft-Modell wurde CC-90003 in einem Dosisbereich (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd) gut vertragen, obwohl Dosen von 50 mpk b.i.d. und 75 mpk b.i.d. an den Tagen 6 bis 18 der Studie zum Tod führten. Beide Dosierungsschemata (qd und b.i.d.) führten zu einer Hemmung des Tumorwachstums. Diese Verbindung hemmt das Tumorwachstum in vivo in drei KRAS-mutierten PDX-Modellen[1].