Delanzomib Proteasome Inhibitor

CEP-18770 zeigt eine geringfügige Prävention der tryptischen und peptidyl-glutamylen Aktivitäten des Proteasome.[1] CEP-18770 hemmt A2780-Ovarialkarzinomzellen, PC3-Prostatakrebs, H460, LoVo-Darmkrebs, RPMI8226-multiples Myelom und HS-Sultan-anaplastisches Non-Hodgkin-Lymphom mit IC50-Werten von 13,7, 22,2, 34,2, 11,3, 5,6 und 8,2 nM.[1] CEP-18770 blockiert den Ubiquitin-Proteasome-Weg in mehreren MM und in der chronisch myeloischen Leukämiezelllinie K562. CEP-18770 führt zu einer Akkumulation von ubiquitinierten Proteinen über 4 bis 8 Stunden.[1] Die IκBα-Degradation wird durch Vorbehandlung mit CEP-18770 vollständig blockiert. CEP-18770 hemmt signifikant hohe NF-κB-Aktivitätswerte sowohl in RPMI-8226- als auch in U266-Zellen. Die zeit- und konzentrationsabhängige Suppression der NF-kB-DNA-Bindungsaktivität in MM-Zelllinien durch CEP-18770 führt zu einer Abnahme der Expression mehrerer NF-κB-modulierter Gene, die das Wachstum und Überleben von Tumorzellen vermitteln, einschließlich IkBα selbst, des X-chromosomal-gebundenen Inhibitor-of-Apoptosis-Proteins (XIAP), der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und Interleukin-1β (IL-1β), des intrazellulären Adhäsionsmoleküls (ICAM1) und des pro-angiogenen Faktors vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. [1] Die Expression dieser NF-κB-vermittelten Gene ist mit einer günstigeren klinischen Reaktion auf dieses Mittel verbunden, was ihren potenziellen prognostischen Wert bei der Reaktion auf CEP-18770-Exposition unterstreicht. [1] Die proapoptotische Aktivität von CEP-18770 gegen MM ist nicht allein auf Tumorzelllinien des MM beschränkt, sondern erstreckt sich auch auf primäre MM-Explante von Patienten mit Rezidiven oder refraktären Erkrankungen. [1] Darüber hinaus führt CEP-18770 in Kombination zu einer synergistischen Hemmung der MM-Zellviabilität in vitro.[2]

CEP-18770 zeigt eine anhaltende dosisabhängige relative Tumorgewichtsinhibition. CEP-18770 führt zu dosisabhängigen vollständigen Tumorregressionen, was zu einer 50%igen Inzidenz von CR bei seiner maximal verträglichen Dosis (MTD) von 1,2 mg/kg intravenös führt. [1] CEP-18770 zeigt eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von tumorfreien Mäusen bis zum Abschluss dieser Studien (120 Tage nach Tumortransplantation). Die orale Verabreichung von CEP-18770 führt zu einer deutlichen Abnahme des Tumorgewichts und einer bemerkenswerten dosisabhängigen Inzidenz vollständiger Tumorregression mit minimalen Änderungen des Tierkörpergewichts im Verlauf der 120-Tage-Studien. [1]_Equiactive Dosen von CEP-18770 zeigen eine größere und anhaltendere dosisabhängige Hemmung der Tumor-Proteasome-Aktivität, die zeitlich mit der maximalen Induktion der Caspase-3- und 7-Aktivität korrespondiert.[1] Das maximale apoptotische Signal ist für CEP-18770 2,5-fach größer. Im Gegensatz dazu sind die Proteasome-Inhibitionsprofile von CEP-18870 in den untersuchten normalen peripheren Mausgeweben (Leber, Lunge, Vollblut und Gehirn [keine Aktivität]) sowohl in ihrer Größe als auch in ihrer Dauer vergleichbar.[1] Zu keinem Zeitpunkt wurde in Gehirngewebe eine Proteasome-Inhibition für CEP-18770 oder festgestellt. [1] Einzelwirkstoff CEP-18770 PO zeigt auch deutliche Anti-MM-Effekte in diesen Xenograft-Modellen[1]