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BMS-777607 c-Met Inhibitor

Kat.-Nr.S1561

BMS-777607 (BMS 817378) ist ein Met-verwandter Inhibitor für c-Met, Axl, Ron und Tyro3 mit einer IC50 von 3,9 nM, 1,1 nM, 1,8 nM und 4,3 nM in zellfreien Assays, 40-mal selektiver für Met-verwandte Ziele im Vergleich zu Lck, VEGFR-2 und TrkA/B und mehr als 500-mal selektiver im Vergleich zu allen anderen Rezeptor- und Nicht-Rezeptor-Kinasen.
BMS-777607 c-Met Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 512.89

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.64%
99.64

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
PC-3 Function assay 0.1 μM DMSO exhibits inhibitory effect on HGF-induced cell scattering 20515943
DU145 Function assay 0.1 μM DMSO exhibits inhibitory effect on HGF-induced cell scattering 20515943
PC-3 Function assay 0.01 μM DMSO suppresses HGF-induced cell migration 20515943
DU145 Function assay 0.01 μM DMSO suppresses HGF-induced cell migration 20515943
PC-3 Function assay 0.1 μM DMSO impairs HGF-mediated cell invasion 20515943
DU145 Function assay 0.1 μM DMSO impairs HGF-mediated cell invasion 20515943
PC-3 Growth inhibitory assay ~10 μM DMSO reduces cell proliferation 20515943
KHT Kinase assay DMSO blocks the c-Met signaling pathway with IC50 of 10 nM 22286523
KHT Function assay ~1 μM DMSO prevents spontaneous KHT cell scattering with IC50 of 0.1-0.5 μM 22286523
KHT Function assay ~0.5 μM DMSO inhibits cell migration 22286523
KHT Function assay ~0.5 μM DMSO inhibits cell invasion 22286523
KHT Growth inhibitory assay ~10 μM DMSO inhibits KHT cell proliferation 22286523
T-47D Growth inhibitory assay ~5 μM DMSO inhibits cell proliferation 23468529
ZR-75-1 Growth inhibitory assay ~5 μM DMSO inhibits cell proliferation 23468529
T-47D Function assay 10 μM DMSO Induces polyploidy by 86 % 23468529
ZR-75-1 Function assay 10 μM DMSO Induces polyploidy by 88% 23468529
T-47D Function assay 10 μM DMSO inhibits AURK-B function and induces its protein degradation 23468529
CHRF Function assay 10 μM DMSO inhibits cell division 25304900
HPDE Function assay 10 μM DMSO blocks constitutive activation and decreased AKT signaling 26477314
U118MG Kinase assay ~3 μM DMSO blocks AXL phosphorylation 26848524
SF126 Kinase assay ~3 μM DMSO blocks AXL phosphorylation 26848524
U118MG Cytoxicity assay 12.5 μM DMSO decreases glioma cell viability 26848524
SF126 Cytoxicity assay 12.5 μM DMSO decreases glioma cell viability 26848524
U118MG Apoptosis assay 12.5 μM DMSO induces glioma cell apoptosis 26848524
SF126 Apoptosis assay 12.5 μM DMSO induces glioma cell apoptosis 26848524
U118MG Function assay 12.5 μM DMSO blocks glioma cell migration and invasive growth pattern 26848524
SF126 Function assay 12.5 μM DMSO blocks glioma cell migration and invasive growth pattern 26848524
GTL16 Function assay 30 mins Inhibition of Met phosphorylation in human GTL16 cells after 30 mins, IC50 = 0.02 μM. 19260711
GTL16 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against Met-dependent human GTL16 cells after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.1 μM. 19260711
NCI-H1993 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against Met-dependent human NCI-H1993 cells after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.15 μM. 19260711
U87 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against Met-driven human U87 cells after 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.16 μM. 19260711
BAF3 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against mouse BAF3 cells expressing TPR-Met assessed as growth inhibition after 72 hrs, IC50 = 0.1884 μM. 24792774
DU145 Antiinvasive assay 1 hr Antiinvasive activity in human DU145 cells assessed as inhibition of HGF-induced cell motility preincubated for 1 hr before HGF treatment measured after 24 hrs by cell scattering assay, IC50 = 0.2 μM. 24900830
MKN45 Cytotoxicity assay 72 hrs Cytotoxicity against human MKN45 cells assessed as growth inhibition after 72 hrs, IC50 = 0.2858 μM. 24792774
NCI-H1993 Cytotoxicity assay 48 hrs Cytotoxicity against human NCI-H1993 cells after 48 hrs by MTT assay, IC50 = 1.108 μM. 24900830
GTL16 Function assay 6.25 mg/kg Cmax in human GTL16 cells xenografted athymic mouse at 6.25 mg/kg, po, Cmax = 4.5 μM. 19260711
GTL16 Function assay 50 mg/kg Cmax in human GTL16 cells xenografted athymic mouse at 50 mg/kg, po, Cmax = 43.7 μM. 19260711
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SJ-GBM2 cells 29435139
TC32 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
MGHU3 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human MGHU3 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay 30309671
RT112 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human RT112 cells after 72 hrs by CellTiter-Glo assay 30309671
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 512.89 Formel

C25H19ClF2N4O4

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 1025720-94-8 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme BMS 817378 Smiles CCOC1=C(C(=O)N(C=C1)C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC3=CC(=C(C=C3)OC4=C(C(=NC=C4)N)Cl)F

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 100 mg/mL (194.97 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale
A potent inhibitor of the Met family, and >40-fold selectivity vs. Lck, VEGFR2, and TrkA/B and >500-fold selective vs. other receptor and non-receptor kinases.
Targets/IC50/Ki
Axl
(Cell-free assay)
1.1 nM
RON
(Cell-free assay)
1.8 nM
Met
(Cell-free assay)
3.9 nM
Tyro3
(Cell-free assay)
4.3 nM
Mer
(Cell-free assay)
14 nM
FLT3
(Cell-free assay)
16 nM
Aurora B
(Cell-free assay)
78 nM
In vitro

BMS-777607 ist ein selektiver ATP-kompetitiver Met-Kinaseinhibitor, der die Autophosphorylierung von c-Met mit einer IC50 von 20 nM in GTL-16-Zelllysaten potent blockiert und eine selektive Hemmung der Proliferation in Met-getriebenen Tumorzelllinien wie der GTL-16-Zelllinie, H1993 und U87 zeigt. Diese Verbindung hemmt die durch hepatocyte growth factor (HGF) ausgelöste c-Met-Autophosphorylierung mit einer IC50 von <1 nM in PC-3- und DU145-Prostatakrebszellen. Diese Verbindung hat wenig Einfluss auf das Wachstum von Tumorzellen, zeigt aber eine hemmende Wirkung auf die HGF-induzierte Zellstreuung in PC-3- und DU145-Zellen, mit fast vollständiger Hemmung bei 0,5 M. Sie unterdrückt auch die stimulierte Zellmigration und -invasion dosisabhängig (IC50 < 0,1 M) in beiden Zelllinien. Die Anwendung dieser Verbindung (~10 M) auf die hochmetastatischen murinen KHT-Zellen für 2 Stunden eliminiert potent die basalen Spiegel von autophosphoryliertem c-Met mit einer IC50 von 10 nM, ohne das gesamte c-Met zu beeinflussen, was zu einer dosisabhängigen Hemmung der Phosphorylierung nachgeschalteter Signalmoleküle einschließlich ERK, Akt, p70S6K und S6 führt. Die Behandlung mit dieser Verbindung (~1 M) für 24 Stunden hemmt potent die Streuung, Motilität und Invasion von KHT-Zellen in nanomolaren Dosen, was mit dem MET-Gen-Knockdown übereinstimmt, und beeinflusst die Zellproliferation und Koloniebildung mäßig.

Kinase-Assay
Met-Kinase-Assay
Die Kinase-Reaktion besteht aus im Baculovirus exprimiertem GST-Met, 3 Lg Poly(Glu/Tyr), 0,12 Ci 33P -ATP, 1 M ATP in 30 L Kinase-Puffer (20 mM Tris-Cl, 5 mM MnCl2, 0,1 mg/mL BSA, 0,5 mM DTT). Die Reaktionen werden 1 Stunde bei 30 °C inkubiert und durch Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) zu einer Endkonzentration von 8 % gestoppt. TCA-Präzipitate werden mittels eines Filtermate Universal Harvester auf GF/C-Unifilterplatten gesammelt, und die Filter werden mittels eines TopCount 96-Well Liquid Scintillation Counter quantifiziert. Dosis-Wirkungs-Kurven werden erstellt, um die Konzentration zu bestimmen, die erforderlich ist, um 50 % der Substratphosphorylierung zu hemmen (IC50). Diese Verbindung wird in 10 mM DMSO gelöst und in 10 Konzentrationen, doppelt, evaluiert.
In vivo

Die orale Verabreichung von BMS 777607 (6,25-50 mg/kg) reduziert signifikant das Tumorvolumen von GTL-16-Human-Tumor-Xenotransplantaten in athymischen Mäusen ohne beobachtete Toxizität. Die Verabreichung dieser Verbindung (25 mg/kg/Tag) verringert die Anzahl der KHT-Lungentumornoduli (28,3 %), verbessert die morphologische Hämorrhagie und beeinträchtigt signifikant den metastatischen Phänotyp bei 6-8 Wochen alten weiblichen C3H/HeJ-Mäusen, denen murine Fibrosarkom-KHT-Zellen injiziert wurden, ohne offensichtliche systemische Toxizität im Vergleich zur Kontrollbehandlung. Eine niedrige Dosis dieser Chemikalie (10 mg/kg) bietet auch eine milde, aber nicht signifikante Hemmung der Lungenknötchenbildung im Vergleich zur Vehikelkontrolle.

Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18690676/

Anwendungen

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot p-c-Met / c-Met / p-FAK / p-c-Src / p-Akt / p-S6K / p-S6 p53 / p21 / Survivin / p-Rb / Rb
S1561-WB1
22639908
Immunofluorescence α-tubulin / survivin
S1561-IF1
24444656

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT01721148 Completed
Malignant Solid Tumour
ASLAN Pharmaceuticals
 October 2012 Phase 1
NCT00605618 Completed
Advanced Solid Tumors
Bristol-Myers Squibb
 March 2008 Phase 1|Phase 2

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
What formulation can we use to dissolve it for mice in vivo study?

Antwort:
S1561 in 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80 at 30 mg/ml is a suspension. It is fine for oral gavage. If you are going to use it for injection, please try the following vehicle: 4% DMSO+30% PEG 300+ddH2O. This compound can be dissolved in it at 5 mg/ml as a clear solution.