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Fostamatinib (R788) Syk Inhibitor

Kat.-Nr.S2625

Fostamatinib (R788), ein Prodrug des aktiven Metaboliten R406, ist ein Syk-Inhibitor mit einer IC50 von 41 nM. Es hemmt Syk stark, aber nicht Lyn und ist 5-mal weniger potent gegenüber Flt3. Phase 3.
Fostamatinib (R788) Syk Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 580.46

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Qualitätskontrolle

Charge: Reinheit: 99.59%
99.59

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
human Ramos cells Function assay Inhibition of SYK in human Ramos cells, IC50=0.267 μM
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität

Molekulargewicht 580.46 Formel

C23H26FN6O9P

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 901119-35-5 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles CC1(C(=O)N(C2=C(O1)C=CC(=N2)NC3=NC(=NC=C3F)NC4=CC(=C(C(=C4)OC)OC)OC)COP(=O)(O)O)C

Löslichkeit

In vitro
Charge:

DMSO : 116 mg/mL (199.84 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus

Merkmale
Converted into its active metabolite R406 in vivo.
Targets/IC50/Ki
Syk
41 nM
Adenosine A3 receptor
81 nM
Adenosine transporter
1.84 μM
Monoamine transporter
2.74 μM
In vitro
Fostamatinib (R788) ist ein Prodrug des Milztyrosinkinase (Syk)-Inhibitors R406. Es ist ein kompetitiver Inhibitor der ATP-Bindung mit einem Ki von 30 nM. Diese Verbindung hemmt dosisabhängig die anti-IgE-vermittelte CHMC-Degranulation mit einer EC50 von 56 nM. Sie hemmt auch die anti-IgE-induzierte Produktion und Freisetzung von LTC4 sowie von Zytokinen und Chemokinen, einschließlich TNFα, IL-8 und GM-CSF. Die Hemmung von Syk durch R788 führt zur Hemmung aller Phosphorylierungsereignisse nach der Syk-Signalgebung. Neben der FcϵRI-Signalgebung in CHMC hemmt es am stärksten die Signalgebung von IL-4- und IL-2-Rezeptoren. Es hemmt spezifisch die FcγR-Signalgebung in menschlichen Mastzellen, Makrophagen und Neutrophilen. R788 kann lokale entzündliche Verletzungen, die durch Immunkomplexe vermittelt werden, hemmen. Es induziert die Apoptose der Mehrheit der untersuchten DLBCL-Zelllinien. In R788-sensiblen DLBCL-Zelllinien hemmt diese Verbindung spezifisch sowohl die tonische als auch die Liganden-induzierte BCR-Signalgebung (Autophosphorylierung von SYK525/526 und SYK-abhängige Phosphorylierung des B-Zell-Linker-Proteins [BLNK]).
Kinase-Assay
Fluoreszenzpolarisations-Kinase-Assay und Ki-Bestimmung
Die Fluoreszenzpolarisationsreaktionen werden durchgeführt. Zur Ki-Bestimmung werden doppelte 200-μL-Reaktionen bei acht verschiedenen ATP-Konzentrationen von 200 μM (2-fache serielle Verdünnungen) in Gegenwart von entweder DMSO oder Fostamatinib (R788) bei 125, 62,5, 31,25, 15,5 oder 7,8 nM angesetzt. Zu verschiedenen Zeitpunkten werden 20 μL jeder Reaktion entnommen und gequencht, um die Reaktion zu stoppen. Für jede Konzentration dieser Verbindung wird die Reaktionsrate bei jeder ATP-Konzentration bestimmt und gegen die ATP-Konzentration aufgetragen, um den scheinbaren Km und Vmax (maximale Rate) zu bestimmen. Schließlich wird der scheinbare Km (oder scheinbare Ki/Vmax) gegen die Inhibitorkonzentration aufgetragen, um den Ki zu bestimmen.
In vivo
Die orale Verabreichung von Fostamatinib (R788) an Mäuse reduziert die immunkomplexvermittelte Entzündung bei einer inversen passiven Arthus-Reaktion und zwei antikörperinduzierten Arthritismodellen. In einer anderen Studie hemmt es effektiv die BCR-Signalgebung in vivo, was zu einer reduzierten Proliferation und Überleben der malignen B-Zellen führt und das Überleben der behandelten Tiere signifikant verlängert. Diese Verbindung zeigt auch eine signifikante Reduktion wichtiger Entzündungsmediatoren wie TNFalpha, IL-1, IL-6 und IL-18, was zu einer reduzierten Entzündung und Knochenzerstörung in Modellen der rheumatoiden Arthritis führt.
Literatur
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19333898/

Klinische Studieninformationen

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT05904093 Not yet recruiting
Sickle Cell Disease|Hb-SS Disease|Hemoglobin S|Disease Sickle Cell Anemia|Sickle Cell Disorders|Hemoglobin Beta Thalassemia Disease
National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 May 15 2024 Phase 1
NCT05509582 Enrolling by invitation
Immune Mediated Anemia|Immune Mediated Thrombocytopenia|Chronic GVHD
National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI)|National Institutes of Health Clinical Center (CC)
 May 15 2024 Phase 2
NCT06071520 Completed
Primary Immune Thrombocytopenia
Fundación Pública Andaluza para la gestión de la Investigación en Sevilla
 March 1 2023 --
NCT05613296 Not yet recruiting
ITP - Immune Thrombocytopenia|Chronic ITP|Refractory ITP
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell''Adulto
 February 2023 --
NCT04543279 Terminated
Myelofibrosis|Thrombocytopenia
Washington University School of Medicine|Rigel Pharmaceuticals
 May 3 2021 Phase 2
NCT04904276 Terminated
ITP|Immune Thrombocytopenia
Rigel Pharmaceuticals
 May 18 2021 --

Technischer Support

Handhabungshinweise

Tel: +1-832-582-8158 Ext:3

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Häufig gestellte Fragen

Frage 1:
What’s the difference between S2625 and S2206?

Antwort:
It is more stable than S2625. Its water solubility is better than S2625. However, its absorption is harder than S2625, so you need to test the suitable dosage if you use the product in animal assays. The potency of it and S2625 is similar.