Dovitinib (TKI258) Lactate monohydrate FLT3 Inhibitor

Dovitinib hemmt stark das FGF-stimulierte Wachstum von WT- und F384L-FGFR3-exprimierenden B9-Zellen mit einem IC50 von 25 nM. Darüber hinaus hemmt Dovitinib die Proliferation von B9-Zellen, die jede der verschiedenen aktivierten Mutanten von FGFR3 exprimieren. Interessanterweise gibt es minimale Unterschiede in der Empfindlichkeit der verschiedenen FGFR3-Mutationen gegenüber Dovitinib, wobei der IC50 für jede der verschiedenen Mutationen zwischen 70 und 90 nM liegt. IL-6-abhängige B9-Zellen, die nur Vektor enthalten (B9-MINV-Zellen), sind resistent gegen die hemmende Aktivität von Dovitinib bei Konzentrationen bis zu 1 μM. Dovitinib hemmt die Zellproliferation von KMS11 (FGFR3-Y373C), OPM2 (FGFR3-K650E) und KMS18 (FGFR3-G384D) Zellen mit einem IC50 von 90 nM (KMS11 und OPM2) bzw. 550 nM. Dovitinib hemmt die FGF-vermittelte ERK1/2-Phosphorylierung und induziert Zytotoxizität in FGFR3-exprimierenden primären MM-Zellen. BMSCs verleihen einen moderaten Grad an Resistenz mit 44,6 % Wachstumshemmung für Zellen, die mit 500 nM Dovitinib behandelt und auf Stroma kultiviert wurden, verglichen mit 71,6 % Wachstumshemmung für Zellen, die ohne BMSCs kultiviert wurden. Dovitinib hemmt die Proliferation von M-NFS-60, einer M-CSF-Wachstums-getriebenen Maus-myeloblastischen Zelllinie mit einer medianen effektiven Konzentration (EC50) von 220 nM. [1] Die Behandlung von SK-HEP1-Zellen mit Dovitinib führt zu einer dosisabhängigen Reduktion der Zellzahl und einem G2/M-Phasenarrest mit Reduktion der G0/G1- und S-Phasen, Hemmung des Verankerungs-unabhängigen Wachstums und Blockierung der bFGF-induzierten Zellmotilität. Der IC50 für Dovitinib in SK-HEP1-Zellen beträgt ungefähr 1,7 μM. Dovitinib reduziert auch signifikant die basalen Phosphorylierungsspiegel von FGFR-1, FGFR-Substrat 2α (FRS2-α) und ERK1/2, aber nicht Akt in sowohl SK-HEP1- als auch 21-0208-Zellen. In 21-0208 HCC-Zellen hemmt Dovitinib signifikant die bFGF-induzierte Phosphorylierung von FGFR-1, FRS2-α, ERK1/2, aber nicht Akt. [2]

Dovitinib induziert in vivo sowohl zytostatische als auch zytotoxische Reaktionen, die zu einer Regression von FGFR3-exprimierenden Tumoren führen.[1] Dovitinib zeigt eine dosis- und expositionsabhängige Hemmung von Ziel-Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs), die in Tumorzell-Xenografts exprimiert werden. Dovitinib hemmt stark das Tumorwachstum von sechs HCC-Linien. Die Hemmung der Angiogenese korrelierte mit der Inaktivierung der FGFR/PDGFRβ/VEGFR2-Signalwege. In einem orthotopen Modell hemmt Dovitinib stark das primäre Tumorwachstum und die Lungenmetastasierung und verlängerte signifikant das Überleben der Mäuse. [2] Die Verabreichung von Dovitinib führt zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums und zu Tumorregressionen, einschließlich großer, etablierter Tumoren (500-1.000 mm³). [3]