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AMG-900 Aurora Kinase Inhibitor

Kat.-Nr.: S2719

AMG 900 ist ein potenter und hochselektiver Pan-Aurora kinases-Inhibitor für Aurora A/B/C mit einem IC50 von 5 nM/4 nM/1 nM. Er ist >10-fach selektiver für Aurora Kinase als für p38α, Tyk2, JNK2, Met und Tie2. Phase 1.
AMG-900 Aurora Kinase Inhibitor Chemical Structure

Chemische Struktur

Molekulargewicht: 503.58

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Qualitätskontrolle (Quality Control)

Charge: Reinheit: 99.92%
99.92

Zellkultur, Behandlung & Arbeitskonzentration
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Zelllinien Assay-Typ Konzentration Inkubationszeit Formulierung Aktivitätsbeschreibung PMID
SJ-GBM2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for A673 cells) 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for DAOY cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-SH cells 29435139
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Chemische Informationen, Lagerung & Stabilität (Chemical Information, Storage & Stability)

Molekulargewicht 503.58 Formel

C28H21N7OS

 Lagerung (Ab dem Eingangsdatum)
CAS-Nr. 945595-80-2 SDF herunterladen Lagerung von Stammlösungen

Synonyme N/A Smiles CC1=CSC(=C1)C2=NN=C(C3=CC=CC=C32)NC4=CC=C(C=C4)OC5=C(C=CC=N5)C6=NC(=NC=C6)N

Löslichkeit (Solubility)

In vitro
Charge:

DMSO : 100 mg/mL (198.57 mM)
(Feuchtigkeitskontaminiertes DMSO kann die Löslichkeit verringern. Verwenden Sie frisches, wasserfreies DMSO.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Molaritätsrechner

Masse Konzentration Volumen Molekulargewicht
Verdünnungsrechner Molekulargewichtsrechner

In vivo
Charge:

In-vivo-Formulierungsrechner (Klare Lösung)

Schritt 1: Geben Sie die untenstehenden Informationen ein (Empfohlen: Ein zusätzliches Tier zur Berücksichtigung von Verlusten während des Experiments)

mg/kg g μL

Schritt 2: Geben Sie die In-vivo-Formulierung ein (Dies ist nur der Rechner, keine Formulierung. Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn es im Abschnitt "Löslichkeit" keine In-vivo-Formulierung gibt.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Berechnungsergebnisse:

Arbeitskonzentration: mg/ml;

Methode zur Herstellung der DMSO-Stammlösung: mg Wirkstoff vorgelöst in μL DMSO ( Konzentration der Stammlösung mg/mL, Bitte kontaktieren Sie uns zuerst, wenn die Konzentration die DMSO-Löslichkeit der Wirkstoffcharge überschreitet. )

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügenμL PEG300, mischen und klären, dann hinzufügenμL Tween 80, mischen und klären, dann hinzufügen μL ddH2O, mischen und klären.

Methode zur Herstellung der In-vivo-Formulierung: Nehmen Sie μL DMSO Stammlösung, dann hinzufügen μL Maisöl, mischen und klären.

Hinweis: 1. Bitte stellen Sie sicher, dass die Flüssigkeit klar ist, bevor Sie das nächste Lösungsmittel hinzufügen.
2. Achten Sie darauf, das/die Lösungsmittel der Reihe nach hinzuzufügen. Sie müssen sicherstellen, dass die bei der vorherigen Zugabe erhaltene Lösung eine klare Lösung ist, bevor Sie mit der Zugabe des nächsten Lösungsmittels fortfahren. Physikalische Methoden wie Vortex, Ultraschall oder ein heißes Wasserbad können zur Unterstützung des Lösens verwendet werden.

Wirkmechanismus (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Aurora C
(Cell-free assay)
1 nM
Aurora B
(Cell-free assay)
4 nM
Aurora A
(Cell-free assay)
5 nM
p38α
(Cell-free assay)
53 nM
In vitro

AMG 900 is a novel class of ATP-competitive phthalazinamine small molecule inhibitors of aurora kinases. In HeLa cells, AMG 900 inhibits autophosphorylation of aurora-A and -B as well as phosphorylation of histone H3 on Ser, a proximal substrate of aurora-B. The predominant cellular response of tumor cells to AMG 900 treatment is aborted cell division without a prolonged mitotic arrest, which ultimately results in cell death. AMG 900 inhibits the proliferation of 26 tumor cell lines, including cell lines resistant and to other aurora kinase inhibitors (AZD1152, MK-0457, and PHA-739358), at low nanomolar concentrations (about 2- 3 nM). Furthermore, AMG 900 is active in an AZD1152-resistant HCT116 variant cell line that harbors an aurora-B mutation (W221L).

Kinase-Assay
Enzym-Kinase-Assays
Rekombinante GST- oder His-getaggte Aurora-A (TPX2)- und Aurora-B-Proteine werden unter Verwendung eines Baculovirus-Systems exprimiert und mittels Affinitätschromatographie gereinigt. Die Aktivität von AMG-900 wird unter Verwendung eines standardisierten homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz-Assays (HTRF) bewertet. Enzym-Assays für 24 weitere Kinasen (Aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2 und c-KIT) werden intern auf ähnliche Weise durchgeführt. Die Konzentrationen von Enzym, Peptid-Substrat und ATP in der Reaktion werden in Abhängigkeit von der spezifischen Aktivität der Kinase und den gemessenen Km-Werten für ihre entsprechenden Substrate optimiert. AMG-900 wird in einem Kinom-Wettbewerbs-Bindungsassay (n = 353 einzigartige Kinasen) von Ambit Biosciences evaluiert. AMG-900 wird anfänglich bei einer einzigen Konzentration von 1000 nM gescreent, und quantitative Bindungskonstanten (Kd) werden für jeden positiven Treffer (< 20 Prozent der Kontrolle) bestimmt.
In vivo

Oral administration of AMG 900 blocks the phosphorylation of histone H3 in a dose-dependent manner and significantly inhibited the growth of HCT116 tumor xenografts. AMG 900 is broadly active in multiple xenograft models, including 3 multidrugresistant xenograft models, representing 5 tumor types. AMG 900 exhibits a low-to-moderate clearance and a small volume of distribution. Its terminal elimination half-life ranged from 0.6 to 2.4 hours. AMG 900 is well-absorbed in fasted animals with an oral bioavailability of 31% to 107%. Food intake has an effect on rate (rats) or extent (dogs) of AMG 900 oral absorption. The clearance and volume of distribution at steady state in humans are predicted to be 27.3 mL/h/kg and 93.9 mL/kg, respectively. AMG 900 exhibits acceptable PK properties in preclinical species and is predicted to have low clearance in humans.

Literatur

Anwendungen (Applications)

Methoden Biomarker Bilder PMID
Western blot phosphorylated aurora A-C / Aurora A / Aurora C Cyclin D1 / Cyclin A / Cyclin B1 / p53 / p21
S2719-WB1
24989836
Growth inhibition assay Cell number
S2719-viability1
30221846

Klinische Studieninformationen (Clinical Trial Information)

(Daten von https://clinicaltrials.gov, aktualisiert am 2024-05-22)

NCT-Nummer Rekrutierung Erkrankungen Sponsor/Kooperationspartner Startdatum Phasen
NCT01380756 Completed
Cancer|Hematologic Malignancies|Leukemia|Myeloid Leukemia
Amgen
 October 4 2011 Phase 1
NCT00858377 Completed
Advanced Malignancy|Advanced Solid Tumors|Cancer|Solid Tumors|Tumors
Amgen
 August 10 2009 Phase 1