MX69 MDM2/MDMX Inhibitor

MX69 hemmt die Expression sowohl von MDM2 als auch von XIAP auf zeit- und dosisabhängige Weise. Diese Verbindung induziert die Ubiquitinierung von endogenem MDM2 in Krebszellen. Die Herunterregulierung von MDM2 durch diese Chemikalie erfolgt durch Induktion der MDM2-Auto-Ubiquitinierung und des Abbaus. Die Halbwertszeit von MDM2 in Kontroll-behandelten EU-1-Zellen beträgt mehr als 90 min, während die Behandlung mit dieser Verbindung die MDM2-Halbwertszeit auf <30 min verkürzt. In SK-N-SH-Zellen, die stabil entweder Wildtyp (WT)-MDM2 oder mutiertes MDM2-C464A transfiziert hatten, hemmt die Behandlung mit dieser Verbindung die Expression und erhöhte den Umsatz von WT-MDM2 signifikant, jedoch nicht von MDM2-C464A. Diese Verbindung verlängert die p53-Halbwertszeit in WT-MDM2-, aber nicht in MDM2-C464A-mutant-transfizierten SK-N-SH-Zellen signifikant. p53 wird in den mit dieser Verbindung behandelten Zellen stabilisiert und akkumuliert. Die durch diese Verbindung vermittelte Hemmung von XIAP ist MDM2-abhängig. Die Behandlung mit dieser Chemikalie aktiviert die Kaspasen 3, 7 und 9 sowie die Spaltung des Todessubstrats PARP. Diese Verbindung zeigt auch eine signifikante zytotoxische Wirkung auf ALL- und NB-Linien (Krebszelllinien), insbesondere auf jene Linien mit MDM2-Überexpression und einem WTp53-Phänotyp. Der durch diese Verbindung induzierte Zelltod ist tatsächlich auf Apoptosis zurückzuführen. Die durch diese Verbindung induzierte Zell-Apoptosis und der Zelltod sind abhängig von der Expression von MDM2, p53 und XIAP. Diese Verbindung zeigt in vitro eine minimale hemmende Wirkung auf normales menschliches Knochenmark[1].

MX69 hat in vivo signifikante apoptotische und antiproliferative Effekte auf MDM2-exprimierende Krebszellen. Diese Verbindung wird in Tieren gut vertragen, da normale Zellen/Gewebe wenig oder kein MDM2 exprimieren. Es gibt keine Hinweise auf Toxizität nach Behandlung mit dieser Chemikalie in einer Dosis von 100 mg/kg. Dieses MDM2-spezifische Mittel sollte weder On-Target- (z. B. p53-Induktion) noch Off-Target-Signalwege in normalen Zellen aktivieren. Daher könnten spezifische MDM2-Inhibitoren wie diese Verbindung ausgezeichnete Kandidaten für die gezielte Therapie refraktärer Krebserkrankungen sein, die hohe MDM2-Spiegel exprimieren[1].